Daniel Sinnett

Le rôle du facteur de transcription ETV6 dans la leucémogenèse de l’enfant

L'oncogenèse est un processus complexe impliquant des altérations génétiques dans plusieurs oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur. Nous avons identifié et caractérisé au fil des ans des pertes alléliques dans les cellules leucémiques de patients LAL pédiatriques. Plus particulièrement, le bras court du chromosome 12 humain est affecté par des réarrangements génétiques, menant à la perte de matériel génétique dans diverses tumeurs hématologiques. Il a été démontré que le chromosome 12p12.3 contient un gène répresseur putatif qui jouerait un rôle important dans la leucémogenèse de l’enfant, ainsi que dans l’étiologie de certaines tumeurs solides. Le facteur de transcription ETV6 serait ce gène candidat. La création du gène fusion ETV6-AML1 et l'inactivation complète d'ETV6 suite à une délétion subséquente est une situation unique à la LAL pédiatrique. Toutefois, la translocation t(12;21) n'étant pas suffisante pour initier la leucémogenèse il est possible que la perte de l'allèle intact d'ETV6 représente l'élément initiateur de ce processus, probablement en perturbant le réseau de régulation en aval. ETV6 est un membre de la famille de facteurs de transcription ETS et sert normalement de répresseur transcriptionnel pendant l'hématopoïèse. Nous proposons d'élucider les mécanismes par lesquels une perturbation de ce gène mène à la leucémogenèse par une approche globale dans laquelle nous intégrons des données d'études sur l'ADN, l'ARN et les protéines pour identifier les protéines qui interagissent avec, ainsi que les gènes ciblés par, ETV6. Plus spécifiquement, nous poursuivons la caractérisation d’ETV6 de deux façons : en identifiant des gènes ciblés par ce répresseur transcriptionnel afin de recréer le réseau de régulation et en déterminant la nature des partenaires protéiques du complexe de répression. Ces résultats seront alors utilisés pour développer de meilleurs traitements et outils diagnostics pour les patients LAL pédiatriques.

Déterminants génétiques de la leucémie de l’enfant

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer pédiatrique le plus fréquent et la principale cause de décès chez les enfants de moins de 18 ans. Comme d’autres maladies complexes, nous proposons que l’origine de la leucémie de l’enfant s’explique par une combinaison de facteurs génétiques de susceptibilité et des expositions environnementales. Peu d'études se sont penchées sur le rôle de variations génétiques héréditaires dans la modulation du risque de LAL chez l'enfant. Nous avons démontré que la LAL pédiatrique pourrait être le fruit d'une collaboration entre plusieurs variations dans les gènes régulant l'efficacité du métabolisme d'agents cancérogènes, le maintien de l'intégrité génomique et la réponse au stress oxydatif. Deux études pan-génomiques récentes supportent le rôle de la génétique dans la pathogenèse de la LAL. Toutefois, peu de facteurs de risque génétiques de la LAL ont été caractérisés, laissant les causes génétiques de cette maladie largement inexpliquées, quoiqu'il soit probable qu'elle soit le résultat de collaborations entre variantes génétiques rares et communes. Un modèle plus réaliste de cette maladie implique la combinaison de variantes fonctionnelles rares et communes jumelées à des variations génomiques structurelles, les changements épigénétiques et les effets génétiques parentaux. Le développement du séquençage haut-débit et des outils bio-informatiques connexes nous donnent, lorsque combinés avec des cohortes de patients LAL très bien caractérisées, une vue inégalée du paysage génomique de la LAL pédiatrique. Ces données nous permettent de détecter à la fois les variantes germinales communes et rares ainsi que les mutations somatiques spécifiques aux cellules leucémiques. Ces données génomiques seront intégrées avec les résultats d’études épigénétiques (transcriptome/RNA-seq et profil de méthylation pan-génomiques) de manière à construire un répertoire d’altérations génomique et épigénomique pour la LAL pédiatrique. Ces approchent génomiques génèrent de grands ensembles de jeux de données qui nécessitent de développer des outils bio-informatiques afin d’assurer une gestion, intégration et analyse efficace et productive de ces données. L'identification des événements génétiques menant à la leucémogenèse, mènera au développement d'outils de recherche et cliniques qui amélioreront la détection, le diagnostic et le traitement de la leucémie pédiatrique.

Étude des facteurs génétiques influençant la susceptibilité de développer des effets secondaires à long-terme suite aux traitements chez les survivants de leucémie pédiatrique

Bien que 85% des LAL soient guéries par les traitements actuels, l'exposition aux agents de chimiothérapie ou à la radiothérapie pendant une période de développement critique chez l'enfant a été associée avec une fréquence élevée de problèmes de santé tardifs dans plus de deux tiers des survivants. La sévérité et la fréquence de ces effets dans cette population est très variable et les causes de cette variabilité inconnue. L'absence de marqueurs biologiques permettant de détecter ces effets secondaires tôt dans leur développement demeure un problème. Nous avons réuni une équipe multidisciplinaire regroupant des chercheurs cliniciens et fondamentaux qui se penchera sur ce problème dans le but d’identifier des marqueurs biologiques spécifiques aux effets secondaires les plus communs chez les survivants de la LAL pédiatrique. Ceux-ci comprennent des effets neurocognitifs, un syndrome métabolique, de la cardiotoxicité et de la morbidité squelettique. Nous proposons d'élucider les mécanismes menant à ces problèmes de santé en étudiant les variantes génétiques ainsi qu'une panoplie de biomarqueurs cliniques pertinents. Nous voulons aussi déterminer l'impact de certains marqueurs génétiques et biologiques sur le traitement à long-terme chez les survivants de la LAL pédiatrique. Ces résultats mèneront au développement de nouvelles stratégies et d'outils cliniques pour prévenir, ou du moins réduire, l'apparition des effets à long-terme des traitements, améliorant ainsi la détection, le diagnostic et le traitement de la leucémie pédiatrique.